Менахем Усишкін народився 1863 р. у багатій єврейській родині в Дубровні Могилівської губернії. Ставши купцем першої гільдії, його батько отримав право переселитися з сім’єю до Москви. З дитинства батько Менахема дбав про традиційну хасидську освіту для сина, утім не обмежився лише нею: Менахем закінчив реальне училище, а пізніше – Імператорське Московське технічне училище. Хвиля єврейських погромів у Росії у 1880-ті рр. привели молодого Усишкіна до сіоністського руху.
У 1891 р. Менахем вперше побував у Палестині разом з молодою дружиною Естер Палей. Відтоді молоді на півтора десятиліття оселилися в Катеринославі, де проживала родина дружини. Тут Усишкін сформувався як лідер сіоністського руху, тут склалася його програма «синтетичного сіонізму». Її основу становили ідеї єдиного дому для євреїв, яким мусив стати Ерец-Ісраель (Усишкін наполягав на його негайному самостійному заселенні), і єдиної мови – івриту (він був активним противником їдишу). Підтримував ідею заохочення фізичної праці євреїв у Палестині.
Менахем Усишкін був противником будь-якого єврейського державного проєкту поза Ерец-Ісраель. З цього приводу тривав конфлікт між ним і Теодором Герцлем, який виступив із планом «Уганда», що передбачав розбудову єврейського державного центру в Африці, на території сучасної Кенії. За ініціативою Усишкіна зібрався Сіоністський конгрес у Харкові, який прийняв колективну вимогу закрити проєкт «Уганда» і зосередитись виключно на питанні розвитку Палестини. Коли ж Герцль пізніше спитав Усишкіна: «Ви дійсно вірите у те, що ми зможемо отримати Палестину?», останній відверто відповів: «Так, вірю. А якщо Ви не вірите, то й не повинні очолювати сіоністський рух».
У 1906 р. М. Усишкіна обрали головою Одеського сіоністського комітету, у зв’язку з цим він переїхав з Катеринослава до Одеси і жив там, допоки не перебрався в Ерец-Ісраель у 1919 р.
Під час Першої світової війни Усишкін опирався створенню Єврейського легіону. На його думку, сіоністам не варто було вплутуватись у міждержавні конфлікти, адже перемога над Німеччиною та її союзниками могла привести до тріумфу антисемітського російського самодержавства.
У 1923 р. М. Усишкін очолив Єврейський національний фонд, на цій посаді він координував купівлю земель у Палестині під єврейські проєкти. Інколи його звинувачували у витраті великих сум на придбання малоцінних пустельних земель, утім Менахем Усишкін вірив, що натхненна праця молодих євреїв здатна перетворити Ерец-Ісраель на оазу в пустелі. Життя довело правильність переконань політика.
У 1925 р. М. Усишкін допоміг купити землю на горі Скопус – для відкриття Єврейського університету в Єрусалимі. Він був обраний членом опікунської ради і правління цього навчального закладу.
Менахем Усишкін помер у 1941 р. в Єрусалимі, лише кілька років не доживши до офіційного проголошення держави Ізраїль. На щастя, не пережив він і жахливого потрясіння – Голокосту. Ті ж, хто уціліли в Катастрофі, саме Усишкіну зобов’язані отриманням Землі Обітованої. М. Усишкін похований в Єрусалимі у печері Ніканора на горі Скопус. На його честь названі вулиці й площі у містах Ізраїлю, група населених пунктів у Верхній Галілеї носять спільну назву «Фортеці Усишкіна».